GB/T 36988-2018 组织工程用人源组织操作规范指南

　　ICS 1 1 . 040 . 40 C 45

　　中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准

　　GB/T 36988—2018

　　组织工程用人源组织操作规范指南

　　Guidanceforgoodtissuepracticeofhumanoriginfortissueengineered

　　medicalproducts

　　2018-12-28 发布 2021-01-01 实施

　　国家市场监督管理总局中国国家标准化管理委员会

　　发

　　布

　　GB/T 36988—2018

　　GB/T 36988—2018

　　前 言

　　本标准按照 GB/T 1 . 1—2009 给出的规则起草。

　　请注意本文件的某些内容可能涉及专利。 本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

　　本标准由国家药品监督管理局提出。

　　本标准由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会(SAC/TC 110)归口 。

　　本标准起草单位：中国食品药品检定研究院。

　　本标准主要起草人：孟淑芳、徐丽明、吴瑜、林林、吴雪伶、邵安良、樊金萍。

　　GB/T 36988—2018

　　引

　　言

　　组织工程作为一个多学科交叉的新兴领域，近二十年来发展迅速，给传统医学带来了革命性的创新，在再生医疗领域发挥着不可替代的作用。 美国食品药品监督管理局(FDA) 已批准组织工程化皮肤及软骨等近 10 个产品上市。 国家食品药品监督管理总局(CFDA) 也批准了组织工程皮肤上市。 组织工程医疗产品的产业化已开始形成。 经过近二十年的发展，我国组织工程技术研究接近国际先进水平，在某些领域甚至处于国际领先地位，技术标准的研究方面则正在逐步建设过程中。

　　人源细胞及组织是组织工程产品的基本单元之一，与其他国家相比，我国在对人源细胞及组织的标准建设方面则显得更为薄弱，如美国 FDA在 2004 年发布了关于人源细胞及组织及以细胞组织为基础

　　的产品的联邦法规(21CFR 1271 Human Cells , Tissues , and Cellular and Tissue-based Products), 其中C部分 (Subpart C-Donor Eligibility) 规 定 了 人 源 供 体 资 质 要 求，D 部 分 (Subpart D-Current Good Tissue Practice)规定了人源细胞、组织及其相关产品的良好组织操作规范。 日本在 2000 年颁布了处理和使用细胞组织产品 的指导原则 ( General Principles for the Handling and Use of Cellular/Tissue- based Products) , 在 2008 年，颁 布 了 确 保 人 源 细 胞、组 织 产 品 质 量 和 安 全 的 指 南 ( Guidelines on Ensuring Quality and Safety of Human Cell/Tissue-processed Products)。澳大利亚在 2000 年颁布了人血液和组织的良好加工操作规范(Code of good manufacturing practice-human blood and tissues) ,在2013 年 5 月颁布了人血液、血液成分、人源组织和细胞治疗产品良好操作规范(Code of good manufac- turing practice for human blood and blood components , human tissue and human celluar therapy prod-

　　ucts)。我国于 2007 年发布了由 ASTM标准非等同转化而来的与细胞、组织及器官加工相关的指南，此指南是包括了同种及异种来源的细胞、组织及器官的原则性要求，而不仅是针对人源细胞及组织的要求，有些特定类别的组织类产品标准中也规定了相关的要求，但仍显示通用性不足。 因此，到 目前为止，我国尚缺少关于人源供体资质评估、细胞及组织操作规范、含细胞组织工程产品的评价等通用性较好的相关标准。

　　为进一步规范并促进我国组织工程产品产业的发展，现根据我国药品及医疗器械的管理模式，立足于我国组织工程产品研发及生产现状，以国际上已有的细胞及组织操作规范的内容以及 ISO 相关指南为蓝本，结合我国药品及医疗器械生产质量管理规范的相关要求，特制定本标准。 不仅为企业产品的生产、质量管理提供指导，也为监管部门制定法规政策提供技术支持，对我国组织工程的临床转化和促进其产业化发展的进程将具有重要意义。

　　GB/T 36988—2018

　　组织工程用人源组织操作规范指南

　　1 范围

　　本标准规定了人源细胞、组织和以细胞、组织为基础的产品(HCT/Ps)在生产各个环节的要求，包括建立质量体系、设施、细胞及组织采集、加工、产品保存及运输、召回以及供体资质评估等。

　　本标准适用于组织工程用人源细胞、组织或以细胞、组织为基础的产品的生产操作。 本标准不适用于器官移植及生殖细胞的操作。

　　2 规范性引用文件

　　下列文件对于本文件的应用是必不可少的。 凡是注 日期的引用文件，仅注 日期的版本适用于本文件 。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

　　GB 18279 . 1—2015 医疗保健产品灭菌 环氧乙烷 第 1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求

　　GB 18280 . 1—2015 医疗保健产品灭菌 辐射 第 1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求

　　YY 0033 无菌医疗器具生产管理规范

　　YY/T 0606 . 16 组织工程医疗产品 第 16 部分：保存指南

　　YY/T 1445—2016 组织工程医疗器械产品 术语

　　ISO 13408-1 : 2008 医疗保健产品的无菌处理 第 1 部分：一般要求(Aseptic processing of health

　　care products—Part 1 : General requirements)

　　ISO 13408-7 : 2012 医疗保健产品的无菌处理 第 7 部分：医疗器械和组合产品的替换加工(A-

　　septic processing of health care products—Part 7 : Alternative processes for medical devices and combi- nation products)

　　ISO 14160 : 2011 保健产品灭菌使用动物组织及其衍生物的一次性医疗器械用液体化学灭菌剂医

　　疗器械灭菌 工 艺 的 表 征、开 发、确 认 和 常 规 控 制 要 求 ( Sterilization of health care products—Liquid

　　chemical sterilizing agents for single-use medical devices utilizing animal tissues and their derivatives—Re-

　　quirements for characterization, development, validation and routine control of a sterilization process

　　for medical devices)

　　ISO 14937 : 2000 医疗保健产品灭菌医疗器械用消毒剂的特性和消毒方法的研发、验证及常规控

　　制的一般要求 (Sterilization of health care products—General requirements for characterization of a sterilizing agent and the development, validation and routine control of a sterilization process for medi-

　　cal devices)

　　ISO 17665-1 : 2006 保健产品的杀菌消毒 在湿空气中加热 第 1 部分：对开发、确认医疗设备的

　　灭菌流程及对其实施常规控制的要求 (Sterilization of health care products—Moist heat—Part 1 : Re- quirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical de-

　　vices)

　　ISO 18362 : 2016 基于细胞的健康护理产品的制造加工过程中微生物风险的控制(Manufacture of

　　cell-based health care products—Control of microbial risks during processing)

　　ISO 20857 : 2010 医疗保健产品灭菌 干热 医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的要求

　　GB/T 36988—2018

　　(Sterilization of health care products—Dry heat—Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process)

　　ISO 25424 : 2009 低温蒸汽和甲醛 医疗器械消毒的开发，确认和常规控制灭菌过程的医疗设备

　　要求 (Sterilization of medical devices—Low temperature steam and formaldehyde—Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices)

　　3 术语和定义

　　YY/T 1445—2016 界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

　　3.1

　　人源细胞、组织或以细胞、组织为基础的产品(HCT/ps) humancells，tissues，orcellularortissue- basedproducts

　　含有人源细胞、组织，或由人源细胞或组织构成的产品，它可通过植入、移植和输注等方式进入受体体内，如骨、软骨、韧带、皮肤、角膜、附着于合成基质的细胞等。

　　3.2

　　同源应用 homologoususe

　　用 HCT/Ps修复、重建、替换或补充受体的细胞或组织的过程，这种 HCT/Ps在受体体内发挥与供体体内相同或相似的功能。

　　3.3

　　质量体系 qualitysystem

　　组织机构内建立的与本标准相一致的用于 HCT/ Ps 生产及溯源的综合体系，旨在预防、检测及纠正可能导致传染性疾病引入、感染或传播风险增大的情况。

　　3.4

　　建立及维护 establishmentandmaintenance

　　确立、实施书面或电子的文件，并进行跟踪、复审，在必要时按照实际情况进行修订。

　　3.5

　　质量审核 qualityaudit

　　对生产单位是否符合本标准进行检查及复查，这些检查均需要有记录，目的在于通过对客观证据的检查和评估确认生产单位在质量体系方面的符合程度。

　　注：检查记录宜同时保存书面原始记录文件及经过整理的电子文件。

　　3.6

　　HCT/ps生产 manufactureofHCT/ps

　　制备 HCT/ Ps 的全过程包括细胞或组织的采集、加工、贮存、标签、包装、发运以及细胞或组织供体的筛查及检测等。

　　3.7

　　供体 donor

　　可提供用于 HCT/ Ps 生产所用的细胞或组织的个体。

　　3.8

　　供体资质 donoreligibility

　　根据供体的筛查及检测结果，来决定一个供体是否具有捐献细胞或组织用于 HCT/ Ps 生产的资格 。在供体资质评估确定之前，HCT/Ps不可用于植入、移植等。

　　3.9

　　采集 recoveryorprocurement

　　从供体获得细胞或组织的过程。

　　GB/T 36988—2018

　　3 . 10

　　加工或制备 processing

　　对 HCT/Ps进行的任何操作活动，包括微生物检测、制备、灭菌、外源因子的灭活或去除、保存、废弃等，但不包括细胞或组织采集、供体筛查和检测、贮存、标签、包装及销售。

　　3 . 1 1

　　工艺验证 processvalidation

　　通过对客观数据资料的收集和评价，证明生产工艺过程能够持续稳定地达到预定的结果或生产出符合预定标准的 HCT/ Ps。工艺验证在该工艺用于 HCT/ Ps 生产之前进行。

　　3 . 12

　　工艺确认 processverification

　　通过对客观数据资料的收集和评价，证明生产工艺过程生产出的 HCT/ Ps 符合规定的标准。 工艺确认在该工艺完成后进行，并对按照此工艺生产的所有产品进行。

　　3 . 13

　　无菌工艺模拟 asepticprocesssimulation

　　通过模拟生产工艺或其中部分工艺证明无菌操作可以达到防止微生物污染要求的相关操作。

　　3 . 14

　　贮存 storage

　　保存产品以供将来后续处理或发运。

　　3 . 15

　　发运 distribution

　　将已确定满足放行标准的 HCT/ Ps 运输的过程。

　　3 . 16

　　发运可行性 availabilityofdistribution

　　所生产的 HCT/ Ps 确定已满足所有放行标准。

　　3 . 17

　　HCT/Ps偏差 ( HCT/Ps)HCT/Psdeviation

　　与本标准中的相关要求或与预防传染性疾病的相关标准或规定的产品标准不同而产生的偏差，或非预期或预见性的可能导致传染性疾病传播或污染 HCT/ Ps 的事件。

　　3 . 18

　　投诉 complaint

　　因使用 HCT/Ps造成或可能造成传染性疾病的传播、或与 HCT/Ps相关的任何可能导致传染性疾病传播的问题，客户以书面、口头或电子通讯方式对 HCT/ Ps 提出的申诉。

　　3 . 19

　　不良反应 adverseeffect

　　受体在正常合理的条件下因使用 HCT/ Ps 引起的非目的性的有害反应。

　　3 . 20

　　供体医疗既往史 donormedicalhistory

　　与医生的谈话记录，包括供体在医疗方面的既往史，特别是有可能增加供体相关的传染性疾病危险的描述：

　　a) 如果供体可以参与面谈的，则与供者面谈;

　　b) 如果供者不能参加面谈，则与可提供供者相关信息的某个人或某些人面谈，如关系最近的亲属、供者家庭成员，关系亲近的人和/或主治医生。

　　GB/T 36988—2018

　　3.21

　　尸源供体的健康评估 physicalassessmentofcadavericdonor

　　对供体进行一定的尸体解剖，或死前最近一次或死后的身体检查以评估供体的传染性疾病证据及对传染性疾病的提示指征。

　　3 . 22

　　血浆稀释 plasmadilution

　　供体由于输血、输血液成分或输液而导致其血浆蛋白及循环抗原或抗体浓度降低。

　　3 . 23

　　隔离 quarantine

　　将 HCT/ Ps 置于一个专用的物理隔离并明确标识的地方贮存或鉴定，以防止不正确的放行。

　　3 . 24

　　医疗记录 relevantmedicalrecords

　　包括当前供体医疗既往史、尸体供体健康评估报告或活体供体的身体检查报告在内的记录汇总，还应包括：

　　a) 实验室检测结果(或其他本指南中所要求的可传播性病原体的检测结果);

　　b) 医疗记录;

　　c) 检验员及尸体解剖记录;

　　d) 从任何渠道所获得的与相关传播性疾病危险因子相关的记录或其他信息(如社会行为、相关传染性疾病的临床证据或症状、可提示相关传染性疾病危险的医学治疗手段等)。

　　3 . 25

　　自体应用 autologoususe

　　将供体来源的细胞或组织植入、移植或转移到原供者体内。

　　3 . 26

　　成分血 bloodcomponent

　　采用物理方法分离得到的人血液组分产品。

　　3 . 27

　　胶体液 colloid

　　一种蛋白或多糖溶液，如白蛋白、葡聚糖、羟乙基淀粉，用于提高或维持血管内腔的渗透压或血浆或血小板等血液组分。

　　3 . 28

　　晶体液 crystalloid

　　可进行电解质替换或增加血管内体积的等渗盐溶液和/或葡萄糖溶液，如生理盐水、5%的葡萄糖水溶液。

　　4 要求

　　4 . 1 总则

　　4 . 1 . 1 本标准规定的所有要求均以防止传染性疾病的引入、传染和传播为宗旨，以产品溯源性为主线，以期提高产品的安全性。

　　4 . 1 . 2 所有生产用于临床的 HCT/ Ps 的单位或机构均需遵守本标准的相关要求。

　　4. 1 .3 HCT/Ps 的生产单位负责审核与 HCT/ Ps 生产环节相关的合同单位对本标准的符合情况。 如发现合同单位存在不符合本标准的要求时，有责任要求合同单位进行整改或与合同单位终止合同。

　　4. 1 .4 HCT/Ps 生产单位可采用以下方法评估合同单位是否符合本标准：

　　GB/T 36988—2018

　　a) 确保合同单位列出符合本标准的职责，并能够正确理解如何符合本标准;

　　b) 核查合同单位使用的试剂盒使用说明书;

　　c) 审核合同单位的 SOP是否符合本标准的要求;

　　d) 审核合同单位的资质;

　　e) 审核合同单位已往的自查报告或实验室认可报告;

　　f) 审核合同单位的质量体系;

　　g) 审核实验室比对数据;

　　h) 定期审计合同单位等。

　　4 . 1 . 5 对合同单位是否符合本标准的评估宜每年进行两次，与评估相关记录至少保存 10 年 。

　　4 . 1 . 6 当本标准的条款与 GMP 或其他法规的某些通用性要求不一致时，应符合法规的要求，并同时宜尽可能进一步遵循与产品针对性更强的条款。

　　4 . 1 . 7 如因产品的特殊原因不能完全符合本标准的要求时，生产单位需对本标准中不适用的内容进行充分的评估及判定，并详细记录不能符合的原因，对可能产生的危害做出明确说明，并制定相应控制危害的措施。

　　4 . 1 . 8 本标准的核心要求主要包括：

　　a) 厂房设施的相关要求(见 4 . 5) ;

　　b) 环境的控制与监测的相关要求(见 4 . 6) ;

　　c) 设备的相关要求(见 4 . 7) ;

　　d) 物料与试剂的相关要求(见 4 . 8) ;

　　e) 供体的资质确定、供体筛查、供体检测(见 4 . 9) ;

　　f) CT/Ps 的加工及工艺控制的相关要求(见 4 . 11) ;

　　g) 标签管理的相关要求(见 4 . 14) ;

　　h) 贮存的相关要求(见 4 . 15) ;

　　i) HCT/Ps 的接收、预发运及发运的相关要求(见 4 . 16) 。

　　4 . 1 . 9 除核心要求外，本标准还规定了包括记录管理在内的其他要求，HCT/Ps 的生产单位宜符合本标准的所有要求。

　　4 . 2 质量体系

　　4 . 2 . 1 总则

　　HCT/Ps 的生产单位或机构应建立质量体系，以确保可在 HCT/ Ps 生产和使用全过程中防止传染性疾病引入、传染、传播，并维护体系的有效运行。

　　质量体系应与特定 HCT/ Ps 的生产过程及产品特性相适应，应包含所有核心要求(见 4 . 1 . 8),并能确保生产单位或机构能够按照本标准的要求进行生产。

　　HCT/Ps 的生产单位或机构应按照所建立的质量体系建立并维护与本标准核心要求一致的程序，并确保这些程序在审核、批准、修订/持续修订以及执行等方面符合相关要求。

　　4 . 2 . 2 质量体系作用

　　4 . 2 . 2 . 1 质量体系应确保生产单位或机构具有与本标准核心要求一致的信息接收、调查、评估、记录以及投诉等程序，这些程序可保证在 HCT/Ps发运前或发运后及时获得产品可能污染或有传染性疾病潜在危险的信息并可与其他机构分享信息。 对于产品销售后才获得的信息，生产单位或机构应评估这些信息对产品的影响并通知该产品的受体，必要时实施检疫、回收产品或通报有关管理部门。

　　注：这些信息可来源于：

　　GB/T 36988—2018

　　a) 同一供体采集细胞或组织的其他机构;

　　b) 生产同 一 HCT/ Ps 的机构;

　　c) 相关的合同单位;

　　d) 承销人员的投诉;

　　e) 为受体提供服务的机构等。

　　4 . 2 . 2 . 2 质量体系应能够在必要时有适当的纠偏措施及执行记录，并确认纠偏措施有效且不影响其他操作。 纠偏措施至少包括对所出现的问题进行及时处理的短期措施，以及防止问题再次发生所采取的长期措施。 纠偏记录应包括以下部分：受影响的 HCT/Ps产品的辨识和处置;需要纠偏的问题的性质;纠偏措施的描述及纠偏 日期。

　　4 . 2 . 2 . 3 质量体系应确保参与本标准核心要求(见 4 . 1 . 8)的人员经过相应的培训并有相应的教育经历，培训内容应针对不同的岗位责任制定相应的培训及教育标准。

　　4 . 2 . 2 . 4 质量体系应确保按本标准的规定制定并维护相应的监测体系。

　　示例：相应的监测体系可包括：

　　a) 厂房设施环境建立温度、湿度及压力监测;

　　b) 洁净间微生物及微粒监测;

　　c) HCT/Ps贮存间温度监测及报警系统;

　　d) 贮存间、贮存容器温度实时监测及报警系统;

　　e) 贮存间气体含量实时监测及报警系统。

　　4 . 2 . 2 . 5 当出现 HCT/Ps偏差时，质量体系应确保按照本标准的要求对产品偏差进行调查和记录。 每一个调查应包括对产品偏差进行的回顾及评价，分析偏差原因并采取纠偏措施以防止再次发生。

　　4 . 2 . 2 . 6 质量体系应建立风险评估和应急预案，以预防和快速解决可能出现的突发事件。

　　4 . 2 . 3 质量审核

　　生产单位或机构应按照相关要求定期对质量体系进行审核。 质量审核是一种文件性的、独立性的、回顾性的，为判定机构是否符合本标准核心要求(见 4 . 1 . 8) 所进行的调查，审核应根据生产质量管理规范的要求可以采用内部审核及外部审核的方式。

　　4 . 2 . 4 计算机软件

　　如生产单位或机构采用计算机软件(自行设计或商业化软件)进行管理，应对所使用的计算机软件进行验证，并针对本标准的要求进行修改，包括为满足特定 目 的的修改，或对普通软件为满足本标准的要求进行的重新编程等。 修改后的软件需要进行验证，在执行前这些行为应获批且记录结果。

　　4 . 3 人员

　　4 . 3 . 1 生产单位或机构应保证有足够数量的工作人员，确保能够使 HCT/ Ps 的所有操作符合本标准的要求。

　　4 . 3 . 2 人员应具有必需的教育及经验背景，并经培训后获得上岗资质以达到岗位的要求。 每一岗位的人员只能承担其具有资质并经授权的工作。

　　4 . 3 . 3 所有人员应根据承担的工作接受上岗前培训和继续培训，并通过制定相应的标准或程序确定接受培训的人员是否达到岗位的要求。

　　4 . 3 . 4 生产单位或机构应建立人员健康档案，生产人员上岗前应接受健康体检且每年至少进行一次健康检查。

　　4 . 3 . 5 生产单位或机构应建立人员卫生操作规程，包括与人员健康、卫生习惯、着装要求以及进入洁净区的更衣程序相关的内容。

　　GB/T 36988—2018

　　4 . 4 操作程序

　　4.4. 1 HCT/Ps 生产单位或机构应建立并维护符合本程序规范的操作程序。 这些操作程序应涵盖生产 HCT/ Ps 的全过程，且这些程序应防止因使用 HCT/ Ps 而造成传染性疾病的引入、传染及传播。 生产单位或机构可采用已建立的符合本标准的操作程序，在本机构使用之前宜进行确认。

　　4 . 4 . 2 新建立的操作程序应由指定的负责人审核、批准后方可实施，且质量体系应确保定期对操作程序进行审核及批准，并确保符合本标准的要求。

　　4 . 4 . 3 操作区的人员应能够获得相应的操作程序。

　　注 ：因操作区域的要求及对 HCT/ Ps 可能带来风险的情况下，操作程序不适合固定保存在操作现场时，保存在临近区域或以电子文件形式获得。

　　4 . 5 厂房设施

　　4 . 5 . 1 生产 HCT/ Ps 的厂房应有合适的面积、结构、地点和整体布局，以防止产品受到传染性疾病因子的污染，并确保在操作过程中不会造成产品的混淆。

　　4 . 5 . 2 厂房设施应进行定期维护，保证充足的照明，保证通风设备、给水、排水以及水槽和卫生设施能有效防止传染性疾病的引入、传染及传播。

　　4 . 5 . 3 厂房设施应定期清洁、消毒并保持整洁。 及时处理污水、垃圾等废弃物并采取必要的清洁措施。应按照 4 . 4 项的要求建立和维护厂房清洁和消毒的操作程序以减少污染。 这些程序应规定清洁责任，厂房清洁消毒的时机，并详述厂房清洁消毒方法(含清洁剂浓度，清洁剂的清除方法等)。应建立并维护清洁和消毒记录，记录至少保存一个完整的审核周期(3 年)。

　　4 . 5 . 4 应对 HCT/ Ps 的生产区进行分区，或为每个操作区指定足够的空间，或建立并维护其他的控制系统，以防止标识错误、混淆、污染和交叉污染以及意外暴露于传染性疾病因子的可能性。 如洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 Pa。必要时，相同级别的不同功能区域(操作间)之间也应当适当保持压差。

　　4 . 5 . 5 采集设施：细胞及组织采集合同单位的采集设施应符合本条款的要求，HCT/Ps 的生产单位或机构应建立并维护采集设施的操作程序，并对合同单位的采集设施进行风险评估，在每次采集细胞及组织时，通过描述或检查表的形式确认采集地点符合预定参数。 对采集合同单位的采集设施评估时应考虑以下问题：

　　a) 采集设施的面积、地点及其结构是否满足无菌采集细胞或组织的要求;

　　b) 采集过程中采集点是否有人数限制;

　　c) 采集地点是否处于良好的维护状态;

　　d) 是否有足够的照明和空间;

　　e) 是否有合适的通风和气流;

　　f) 是否有水池;

　　g) 采样前工作台面是否按照规定的程序清洁并记录;

　　h) 是否采用了无菌操作技术。

　　4 . 6 环境的控制和监测

　　4.6. 1 HCT/Ps 的生产单位或机构应严格控制环境条件，主要包括：

　　a) 温度、湿度的控制;

　　b) 通空气过滤系统的定期检查;

　　c) 房间和设备的定期清洁消毒确保无菌操作;

　　d) 用于控制无菌操作环境的必需设备的维护和保养。

　　GB/T 36988—2018

　　应为操作提供合适的环境条件，以防止造成 HCT/ Ps 或设备的污染或交叉污染，或可能使 HCT/ Ps意外暴露于传染性病原因子。

　　生产单位或机构应根据 HCT/Ps产品及生产工艺特点确定特定设施或特定生产步骤所用的洁净间的控制水平。 可通过确定设施中所存在的微生物的种类，并根据结果设计清洁及环境监测程序。

　　4 . 6 . 2 应定期对环境控制系统进行检查，包括检查环境控制系统所必需的设备的数量和功能。 必要时应采取纠正措施。

　　4 . 6 . 3 应对可能引起 HCT/ Ps 污染或交叉污染或者意外暴露的环境条件或设备进行监测，生产单位可根据温度及湿度对产品的不良影响确定需要监测的内容。 适宜时，应监测环境中的微生物。

　　注：如定期对微生物或微粒、工作台面和人员进行监测。

　　4 . 6 . 4 生产单位或机构应明确环境监测的类型及频率，设定每一类监测的警戒线、行动线以及可能的纠偏措施，并建立操作程序。

　　示例：如加工 HCT/Ps所用的洁净间、超净工作台或生物安全柜进行环境监测时需要考虑：

　　a) 空气中非活性微粒及活性微粒的监测;

　　b) 洁净区正压水平监测;

　　c) 生产中不同表面的监测以及人员监测(如采用试菌条培养)。

　　4 . 6 . 5 应建立并维护进行环境控制及监测活动的相关记录。

　　4.6.6 HCT/Ps 的生产单位或机构应建立细胞或组织采集环境的控制和监测程序，包括特定的监测参数 。在每次采集的现场应控制环境并确认满足已设定的监测参数，以保证采集环境不会增加潜在污染和交叉污染的风险。

　　4 . 7 设备

　　4 . 7 . 1 生产 HCT/ Ps 的设备应根据特定的生产要求以及清洁和维护的便利性进行设计、摆放和安装，并对仪器设备的安装、运行及性能进行确认。

　　注：对可能会被阮病毒污染的采集设备宜考虑使用一次性设备。

　　4 . 7 . 2 应建立仪器设备的清洁、消毒和维护的操作程序，并根据建立的时间表对设备进行定期的清洁、消毒和维护。

　　4 . 7 . 3 校验：所有用于检查、测量、检测的相关仪器(包括自动的、机械的、电子的或其他仪器)均应定期进行校验，以能够出具有效的结果。 校验宜根据仪器厂商及特定情况确定校验周期，同时应考虑是否需要增加某些特殊用途仪器的校准频率。 校验宜具有可溯源性。

　　示例：如用于监测 HCT/Ps贮存室温度的温度计定期进行校验。

　　4 . 7 . 4 应对仪器的清洁、消毒、维护、校验活动进行 日 常的检查，保证仪器维护计划的执行。 关键仪器设备宜建立在线监测及实时报警系统，包括二氧化碳培养箱的温度、湿度及二氧化碳浓度等的实时在线监测及报警系统。

　　4 . 7 . 5 应记录所有设备的维护、清洁、消毒、校验及其他相关活动，形成文件并保存。 应保存设备、工具和其他反复使用的设备的清洁和维护记录。 应将近期的维护、清洁、消毒、校验和其他相关活动的记录放置在仪器周边以便操作仪器的人员进行记录和查询。 应保存设备的使用记录，包括该设备所生产的每一个或每批 HCT/ Ps 的标识码。

　　4 . 7 . 6 采集设备：细胞及组织采集单位应具有经过批准及审核的设备清洁及消毒记录，建立并维护采集所用的每一台设备的确认程序，并填写相关记录以备检查审核。

　　4 . 8 物料与试剂

　　4 . 8 . 1 本标准中的物料和试剂是指 HCT/ Ps 生产过程用到的所有材料，并不局限于与 HCT/ Ps 直接接触的材料。

　　示例：HCT/ Ps 生产中所用物料如无菌纱布、筛网、清洁拭子、酒精棉片等;试剂如清洁剂、盐水、二甲基亚砜、抗凝剂

　　GB/T 36988—2018

　　及抗生素溶液等。

　　4 . 8 . 2 选择物料和试剂时应以防止引入、传染或传播传染性因子为根本。

　　4 . 8 . 3 所有的物料和试剂应符合相应的要求，确认合格后方可使用。 确认工作可由 HCT/ Ps 生产单位或供应商进行。 应保存所有物料或试剂的确认记录，包括检测结果、合格报告及供应商确认证明等。

　　注：HCT/ Ps 生产单位或机构可通过确认物料或试剂的合格报告(CoA)或通过开展相关的检测确认其符合相关标准 。无合格报告的物料，可由供应商提供相关标准。

　　4 . 8 . 4 物料和试剂应按照生产厂家的说明贮存和使用，同时应保留所有产品的使用说明书。 当物料和试剂发生变更时，应更新信息，并将之前信息进行归档。

　　4 . 8 . 5 适用时(如不能进行终端灭菌的产品)，应采用无菌试剂加工和保存 HCT/ Ps。

　　4 . 8 . 6 自制试剂：如使用自制试剂时，应验证自制试剂的配制过程，并确认这些试剂符合相应的标准。

　　4.8.7 HCT/Ps 的生产单位或机构应建立与物料和试剂相关的操作程序。

　　4 . 8 . 8 应保存物料和试剂的购货记录、确认记录及使用记录。 购货记录应包括物料或试剂的类型、数量、生产商、批号、购买日期和有效期等信息。 确认记录应包括物料或试剂的检测结果，如为供应商进行确认，则应包括供应商提供的检测报告。 使用记录应有 HCT/ Ps 生产过程中所使用的物料和试剂的批次，并宜建立可将物料或试剂的批次溯源到每一个 HCT/ Ps 的记录系统。

　　4 . 9 供体的资质评估

　　人源细胞和组织供体的资质评估应符合附录 A 的规定。

　　4 . 10 细胞和组织的采集

　　4. 10. 1 HCT/Ps 的生产单位或机构应建立细胞或组织的采集程序，包括设施、环境控制、设备、物料和试剂、标签管理、贮存、HCT/Ps 的接收、发运前运输与发运。 委托第三方单位采集，则 HCT/ Ps 的生产机构应确保采集单位符合本标准核心要求(见 4 . 1 . 8) 。

　　4 . 10 . 2 细胞或组织的采集单位所建立的程序应使用不会产生污染或交叉污染的方法采集细胞或组织 。评估所有与采集相关的操作，包括技术程序、人员、设备、物料和试剂以及采集样本运送程序等，以确定这些操作活动能够控制污染和交叉污染。 细胞或组织采集应采用无菌技术，不应从有感染的身体部位采集。

　　4 . 10 . 3 细胞或组织采集前应确认并记录供体身份。 对非活体供体，宜通过核对授权文件和/或医疗记录的身份证信息、年龄、性别、种族及体重等信息确认，并对文件或记录照像保存。 对活体供体，宜通过问询供者姓名、身份证号码等确认供者，并详细记录身份核对的方法及结果，问询时间及问询者姓名等。

　　4 . 10 . 4 采集过程应有详细的记录，HCT/Ps 的生产单位或机构应定期审计采集单位的记录并确认供体身份，以确保供体记录与 HCT/Ps确为同一供体。 同时应对在活体供体采集过程中对活体供体会造成或可能造成伤害的任何不良事件以及原因的调查结果记录进行审查。

　　4 . 1 1 HCT/PS的加工及工艺控制

　　4 . 1 1 . 1 总则

　　HCT/Ps 的生产单位或机构应按照 4 . 4 项要求建立并维护符合本标准核心要求(见 4 . 1 . 8) 的生产HCT/Ps所涉及的各个步骤的操作程序。 确保加工过程不造成污染或交叉污染，并防止因使用 HCT/ Ps而增大引入、传染和传播传染性疾病的风险。

　　注：适用时参见 YY/T 0606 . 12 。无菌加工的要求参见 ISO/18362 : 2016 与 YY 0033,不适用时加以说明。

　　4 . 1 1 . 2 操作程序

　　4 . 1 1 . 2 . 1 操作程序应经专人审核和批准后方可实施，并进行阶段性的核查和批准，以确保生产工艺符

　　GB/T 36988—2018

　　合质量体系。

　　4 . 1 1 . 2 . 2 操作程序应放置在操作人员的操作区域或临近区域(当操作区域不适于放置时)。

　　4 . 1 1 . 2 . 3 在生产过程中严格禁止将来源于两个或多个供体的细胞或组织混合，包括物理性接触或放置在同一个容器中。 在 HCT/Ps加工或冻融后加工时不鼓励将同一供体在不同时间点采集的细胞或组织样本混合。 生产工艺要求使用不同个体来源的混合细胞时，则应提供充分的证据阐明此工艺的必要性，限定混合细胞个体来源的种类和数量，并进行充分的风险效益评估，特别是对同种异体细胞混合后对受体可能引起的免疫学反应性评估，以及不同个体的细胞混合使用有可能增加疾病传播的可能性的评估，并在临床使用中严密监测。

　　4 . 1 1 . 3 在线控制及检测

　　企业应建立并维护在线控制和检测程序，确保生产的中间产品符合规定的标准。 该程序应确保中间产品在完成检查、检测或其他确认前，或于取得批准及其记录前受到严格控制。 中间产品的检查取样应具有代表性。 应建立适宜的目标机制控制和监督各个生产工艺以防止传染性疾病因子的引入、传播和扩散。

　　可运用多种工艺控制和监督方法，如利用工艺控制统计方法对产品可接受标准和结果进行回顾性的评估和质量审计。

　　加工前培养检测是肌肉骨骼类 HCT/ Ps 的关键在线检测项 目，根据培养的结果可确定是否继续加工 。培养前检测梭菌、酿脓链球菌(A 群链球菌)或其他难以去除的微生物为阳性的样品宜废弃，肠道的或致病性微生物阳性的样本也建议废弃，仅当终端灭菌工艺验证的无菌保证水平达到 10 6 的水平时，才可考虑继续加工这类样品。 即使采用验证的工艺，操作者也应谨记无菌检测的局限性。

　　4 . 1 1 . 4 无菌

　　4. 1 1 .4. 1 HCT/Ps 生产过程应采用无菌技术，应严格控制每一步骤，以防止污染和交叉污染的发生以及传染性病毒因子的引入、传染和传播。

　　4 . 1 1 . 4 . 2 细 胞、组 织 产 品 能 够 进 行 终 端 灭 菌 的，最 终 灭 菌 工 艺 要 求 应 符 合 GB 18279 . 1—2015 、 GB 18280 . 1—2015、ISO 14937 : 2000 、ISO 17665-1 : 2006 、ISO 20857 : 2010 、ISO 14160 : 2011 和 ISO

　　25424 : 2009 规定 。

　　4 . 1 1 . 4 . 3 当细胞、组织产品需要无菌，但不能进行终端灭菌时，应在整个过程中严格执行无菌操作。 无菌操作规范应符合 YY 0033、ISO 18362 :2016、ISO 13408-1 : 2008 和 ISO 13408-7 : 2012 的规定 。

　　4 . 1 1 . 5 病毒清除和灭活

　　应识别和有效控制细胞、组织产品生产工艺中可确保无病毒污染的步骤，验证病毒清除和灭活方法的有效性，并在生产过程中严格执行病毒清除和灭活方法。

　　注：病毒清除及灭活验证参见 YY/T 0606 . 17 。

　　4 . 1 1 . 6 其他

　　针对海绵状脑炎高风险组织，如：硬脑膜，一旦有公布的已经过验证的可有效降低海绵状脑炎传播风险的生产工艺，只要该工艺对硬脑膜的临床使用没有不良影响，HCT/Ps 的生产单位或机构即应采用该工艺或其他已经验证过的相似工艺进行硬脑膜处理。 该工艺应在本生产企业进行确认。

　　4 . 12 工艺变更

　　4 . 12 . 1 所有的工艺变更都须按照生产工艺验证程序进行验证或确认，确保对生产不会产生不良影响。应根据工艺变更的性质确定是否可以采用确认或进行再验证。

　　GB/T 36988—2018

　　4 . 12 . 2 工艺变更应获得批准后方可实施。

　　4 . 12 . 3 批准后的变更应及时与相关人员沟通，确认变更的实施，并对变更后的工艺进行再评估。

　　4 . 13 工艺验证和工艺模拟

　　4 . 13 . 1 总则

　　4 . 13 . 1 . 1 如果经 4 . 11 项描述的生产工艺得到的结果不能通过后续的检查或检测进行充分的确认，则应根据所建立的程序对生产工艺进行验证，确保可以有效防止传染性疾病污染或交叉污染。 工艺验证应在用于 HCT/ Ps 生产前进行。

　　4 . 13 . 1 . 2 任何以书面形式描述的可降低 HCT/ Ps 污染及传播风险的生产工艺方法，应经过充分验证和确认，如 HCT/Ps产品的灭菌或病原体灭活等方法。

　　4 . 13 . 2 工艺验证

　　4 . 13 . 2 . 1 工艺验证应由 HCT/ Ps 生产单位或机构进行，也可由第三方机构开展验证。

　　注：工艺验证方法参见国家或国际相关技术要求。

　　4 . 13 . 2 . 2 应记录验证活动和结果，记录内容应当包括验证批准人的签名和 日期。

　　4 . 13 . 2 . 3 如已经过验证的生产工艺需要变更时，则应审核和评估工艺并开展再验证研究。 并记录这些活动。

　　4 . 13 . 3 无菌工艺模拟

　　无菌工艺模拟主要用于验证非终端灭菌的 HCT/ Ps 生产工艺。 非无菌成分的工艺模拟，需用无菌替代材料进行。 如果含细胞材料对所使用的检测方法有负面影响，需要采用对检测方法不带来负面影响的替代品进行工艺模拟。 替代品对工艺模拟结果的影响需要控制在合理范围并记录成文。 如果细胞、组织产品工艺模拟的无菌测试方法与药典无菌测试方法不同，则需要建立和记录后期的检验方法。

　　注：ISO 13408-1 : 2008 中的条款 10 和 ISO 13408-7 : 2012 定义了工艺模拟，条款 10 适用于细胞或组织产品不能进行最终灭菌的医疗产品的工艺模拟。

　　4 . 14 标签管理

　　4. 14. 1 HCT/Ps 的生产单位及机构应建立并维护 HCT/ Ps 的标签管理程序，设计合理的生产步骤确保 HCT/ Ps 的鉴别，防止混淆。

　　示例：如防止混淆的程序可包括：

　　a) 设置专属工作区并控制不同活动的间隔;

　　b) 将剩余标签装入制备记录中以显示实际使用的标签数;

　　c) 一次只给来源于一个供体的 HCT/Ps贴标签;

　　d) 确保回收为特定供体发放的多余标签或预贴标签的容器且移除工作区。

　　4. 14.2 HCT/Ps 的生产单位及机构应建立检查程序，保证标签的准确性、易读性和完整性。

　　4 . 14 . 3 标签的管理程序应保证每个 HCT/Ps符合本标准及相关法规关于标签管理的要求，如记录、隔离检疫、追溯等，并确保产品在发运时，附有供体资质确认的材料。

　　4 . 15 贮存

　　4 . 15 . 1 应符合 YY/T 0606 . 16 的规定 。

　　4 . 15 . 2 应分区贮存物料、试剂、HCT/Ps 中间品、隔离检疫的 HCT/ Ps 和可放行的 HCT/ Ps。应整齐摆放，并明确标识，防止混淆、污染和交叉污染以及不合格 HCT/ Ps 的发运。

　　4. 15.3 HCT/Ps 的贮存区应保证合适的温度，并执行温度监控程序。 设定贮存温度时应考虑不增加

　　GB/T 36988—2018

　　各种 HCT/ Ps 污染的风险、包装和隔离的类型及预期的贮存时间。

　　4 . 15 . 4 在完成供体资质评估前，HCT/Ps应隔离保存并明确标识。

　　4. 15.5 待检 HCT/Ps 与可放行 HCT/Ps应易于明确区分。

　　注：可采用物理隔离或电子码等。

　　4 . 15 . 6 应根据 HCT/Ps产品的类型、生产工艺(包括保存方法)、贮存条件以及包装等制定 HCT/ Ps的有效期。 如适用，应制定最终产品的有效期，特别是应制定新鲜(非冻存)HCT/Ps 以及冻融或溶解后的 HCT/ Ps 的有效期。

　　4 . 15 . 7 如贮存条件不符合要求时应采取纠偏措施并记录。 如贮存温度超过了可接受范围，需将产品转移至其他贮存区域;如贮存温度超过限定温度时间过长，增加了产品受污染的风险，则需废弃受影响的产品。 采取纠偏措施后，宜记录转移或废弃的受影响产品。

　　4 . 15 . 8 应设定生产工艺每一步贮存温度的限度以抑制病原体的生长，保持并记录 HCT/ Ps 的储存温度，定期回顾温度记录以确保温度在可接受范围内。

　　4 . 15 . 9 应建立并维护贮存程序。

　　4 . 16 HCT/PS的接收、预发运及发运

　　4 . 16 . 1 总则

　　4 . 16 . 1 . 1 应制定并维护 HCT/ Ps 的放行标准、接收程序、预运输程序、可放行程序及包装和运输程序，并记录每项活动的内容。

　　4 . 16 . 1 . 2 记录的内容应包括 HCT/ Ps 的标识、运送 HCT/ Ps 的单位标识、接收或放行 HCT/ Ps 时的活动内容(如检查、接收或拒绝)及每项活动的结果，操作 日期、接收或拒绝数量、HCT/Ps 送货人的身份等，这些信息可以检查表的方式进行。

　　4 . 16 . 2 HCT/PS接收

　　在接收 HCT/ Ps 时，应评估每个 HCT/ Ps 可能存在的微生物及其污染程度，并对损坏和污染进行检查，根据已建立的防止污染物传播的标准判定每一个 HCT/Ps是否接收、退回或隔离待检验。

　　微生物污染的评估及破损污染检查方法如下：

　　a) 接受 HCT/Ps样品时，宜检查运输容器、包装、HCT/Ps 的容器及 HCT/ Ps 是否损坏及污染，如有指征显示 HCT/ Ps 可能被污染或发生交叉污染，宜在调查结束前对 HCT/ Ps 进行隔离;

　　b) 对 HCT/Ps进行制备前培养，采集机构可进行该工作并将结果发送给制备单位或机构，制备单位或机构也可根据已有的标准对 HCT/ Ps 进行培养，并根据结果确定是废弃还是接收该产品;

　　c) 如果风险评估结果认为需要对产品进行外来微生物污染检测，那么应对每一批产品都进行测试;

　　d) 根据工艺风险评估和产品要求确定污染检测的类型。 测试方法需要记录成文;

　　e) 宜使用药典的测试方法(参见中华人民共和国药典，2015 年版第三部、四部)。 如果药典的测试方法不合适或者没有收载，则生产者需要指定合理的检测方法。 测试方法宜有效;

　　f) 如果产品说明书标明是非灭菌产品，那么需要建立一个测试项 目，确保最终产品的质量。

　　4 . 16 . 3 预发运(放行前转运)

　　如要在生产单位内部或生产单位间运输 HCT/Ps,且 HCT/ Ps 未达到 4 . 16 . 4 中所描述的可放行标准时，运送人在运输前应确定并记录 HCT/ Ps 是否达到了为预防污染预设的标准，并且要在隔离状态

　　下运输 HCT/ Ps。

　　GB/T 36988—2018

　　注：加工过程中从一个房间到另一个房间不视为发运前运输。

　　4 . 16 . 4 发运可行性

　　4 . 16 . 4 . 1 在确定 HCT/ Ps 可发运前，应检查 HCT/ Ps 相关的生产记录和溯源记录(如供体合格资质、采集、加工及贮存等)，依据记录的审查结果确定是否达到放行标准。 对于 HCT/ Ps 是否可以放行及放行日期和记录应有专人负责。

　　4 . 16 . 4 . 2 对处于隔离检疫期的，或污染的，或来自不合格供体的，或供体资质评估未完成的或未完全达到可防止污染放行标准的 HCT/ Ps 不能放行。

　　4 . 16 . 4 . 3 负责签署分发的负责人应为经过培训并获得合格资质的授权人。 负责人决定 HCT/ Ps 是否可分发并记录决定分发日期。

　　4 . 16 . 4 . 4 在操作时偏离了防止传染病风险的 SOP,应及时记录并评估这种偏离。 在偏离情况下所生产的产品不能放行，除非负责签署放行的负责人确定该产品的放行不会增加污染的风险。

　　4 . 16 . 5 包装和运输

　　包装和运输容器的设计和制造应以保护 HCT/ Ps 免受污染为原则。 不同类型的 HCT/ Ps 应建立适合的运输条件，并在整个运输过程中保持此条件。

　　4 . 16 . 6 退库

　　应建立程序文件确定如果 HCT/ Ps 返回本单位后是否再进入库存清单。 通常情况下，召 回 的HCT/Ps不应再次入库，如确定入库，应当有详细记录。

　　4 . 17 记录

　　4 . 17 . 1 按照本标准的要求，每个重要步骤都应有记录保存。 任何操作的要求都应有相关记录，以保证各项操作符合要求。

　　4 . 17 . 2 所有记录应准确，明确，清晰可辨。 记录应有个人签名、记录日期。

　　4 . 17 . 3 应建立并维护符合本标准核心要求(见 4 . 1 . 8) 的记录管理系统。 在此系统下，可追溯所有HCT/Ps 生产过程，在放行前可以进行复查。 若有必要，在 HCT/ Ps 放行后也可作为评估和观察的 一部分。 与 HCT/ Ps 生产相关的记录(例如贴标签和包装以及仪器日志)应符合记录管理系统的要求和组织形式。 如果记录保存于不同的地点，记录管理系统的设计应保证能够迅速查找、保存和检索记录。

　　4 . 17 . 4 根据符合本标准的要求，记录可以电子版、原始记录或拷贝的形式(如影印、微缩等)保存。 仪器设备应有相应的记录且字迹清晰，以电子版保存的记录应有备份。

　　4 . 17 . 5 除有特殊规定外，如厂房设施的清洁消毒记录至少保存 3 年(见 4 . 5 . 3),所有的记录应保存至少10 年(或者保存至植入物的生命周期)。 HCT/ Ps 生产记录应 自 HCT/ Ps 植入手术之 日起保存 10 年(或者保存至植入物的生命周期)，实施供体检测的合同实验室保存供体检测信息应为相应的时间。

　　4 . 17 . 6 应保存所有合同单位的名称和地址及相应的权责，以备检查。

　　4 . 18 追源

　　4 . 18 . 1 总则

　　HCT/Ps 的生产过程应具有可追源性，以利于在发生或疑似发生传染病传播时进行原因调查，并及时采取适当纠偏措施。

　　4 . 18 . 2 追源系统

　　4 . 18 . 2 . 1 应建立并维护 HCT/ Ps 的追溯系统，以确保 HCT/ Ps 可以从供体追溯到接收方(承销人)，或

　　GB/T 36988—2018

　　从最终用户方回溯到供体。 宜确认追溯系统有效工作。

　　注：如果合同单位仅负责需要操作 HCT/Ps生产的一个步骤，那么这个单位可参与到另一个负责该 HCT/ Ps 其他生产步骤的单位所建立追溯系统。

　　4 . 18 . 2 . 2 追溯系统应给每个 HCT/Ps产品设定唯一的标识码，此唯一标识码可以将 HCT/ Ps 与供体关联，同时又与该 HCT/ Ps 的所有记录关联，包括附注于 HCT/ Ps 的包装上。 同一 HCT/Ps,如果合同单位建立自己的唯一标识码而不采用与其他生产单位相同的唯一标识码，则应建立一个可以识别程序，能够将两个标识码一一对应。

　　注：唯一标识码主要用于追溯，可不用包括个体名称、社保编号或医保编号。

　　4 . 18 . 2 . 3 追溯系统应包括建立和维护记录唯一标识和分发的每种 HCT/ Ps 类型的方法，以便从接收方追溯到供体。 另外，还应建立和维护记录每种 HCT/ Ps 的最终处置的方法，能够使 HCT/ Ps 从供体追溯到接收方或最终处置方。 在必要时，这些信息应能够快速鉴别 HCT/ Ps 的接收方。

　　4 . 18 . 2 . 4 在 HCT/Ps发运给接收方时或之前，应以书面的形式告知接收方此部分的要求及所建立的追溯系统，接收方应遵守这些要求。

　　注：HCT/ Ps 生产机构宜告知接收方(包括经销商和分销商)其追溯系统，接收方宜在其接收记录中记录患者病历中唯一标识码，同时，接收方宜完善 HCT/ Ps 的处置信息并将这些信息按照规定的要求返回给生产单位或机构。

　　4 . 18 . 3 硬脑膜样本处理

　　生产单位或机构应留取每个硬脑膜供体的适宜样本，在适宜的条件下保存适当的时间，使留取的样本能够进行 TSE 的检测，在必要时可适当处置受污染且未使用的硬脑膜组织。

　　适宜的样本如血清或淋巴结可作为留样，也可留取供体脑及硬脑膜 HCT/ Ps 的冰冻或固定样本，供体脑样本至少应留取 5 g额颞部样本。

　　留样至少保存 10 年，档案记录在样本适宜处置后至少保存 10 年 。

　　4 . 19 投诉文件

　　4 . 19 . 1 应建立和维护与本标准核心要求(见 4 . 1 . 8)相关的投诉审核、评估和档案的程序。 如有必要，应对投诉进行调查。

　　4 . 19 . 2 应将收到的投诉记录于指定的投诉文件。 投诉文件应包括足够的信息(包括 HCT/ Ps 的唯 一标识码)，以满足对投诉的评价和审核，并判定该投诉是独立事件还是代表一种趋势。 当管理部门要求提供时应提供。

　　4 . 19 . 3 应评价和审核每个与本标准核心要求(见 4 . 1 . 8)相关的投诉，以确定其是否与 HCT/ Ps 的偏差相关或与不良反应相关，以及是否需要向相关管理部门报告。

　　4 . 19 . 4 如需向相关管理部门报告(如与传染性疾病相关的副反应)，应尽快对投诉进行审核、评估及调查 。如不需向相关管理部门报告，也应对投诉进行审核及评估以确定是否有必要开展调查。 调查时可能也需将投诉副本提供给其他的与投诉相关的生产单位或机构。 如不需采取调查措施，应保存未调查的理由和决定不执行调查的负责人签名。

　　GB/T 36988—2018

　　附 录 A

　　(规范性附录)

　　人源细胞、组织供体资质评估指南

　　A.1 范围

　　本指南仅适用于组织工程产品所用的人源细胞、组织供体的筛查。

　　A.2 要求

　　A.2 . 1 总则

　　任何进行与供体资质确定相关工作的单位均应遵守本指南的相关要求。

　　A.2 . 2 操作程序文件的建立及维护

　　A.2 . 2 . 1 与实施检测、筛查及资质确定相关的所有步骤均应建立相应的程序、文件体系，并实施。 在实施过程中还要进行溯源、回顾，并在必要时进行修订。

　　A.2 . 2 . 2 在所制定的程序实施前，负责人应对程序文件进行审核并批准实施。

　　A.2 . 2 . 3 操作人员在现场应有与操作内容相关的操作程序文件，如果现场不能放置，操作程序应置于操作现场附近。

　　A.2 . 2 . 4 在传染性疾病风险评估的程序中所出现的任何偏离都应记录，如果某 一 HCT/ Ps 供体的资质是在这种偏离下确定的，则这一产品不能放行。

　　A.2 . 2 . 5 可以采用现行标准操作程序，如采用其他组织机构建立的操作技术手册，要确认此程序与本要求一致并具有适应性。

　　A.2 . 3 供体资质确定依据

　　A.2 . 3 . 1 要通过供体筛查(见 A. 2 . 6)和供体检测(见 A. 2 . 7)结果确定供体资质是否合格，负责签署分发的负责人应判定并记录细胞或组织供体的合格性。

　　A.2 . 3 . 2 只有符合下列条件的供体才能成为合格的供体：

　　a) 供体筛查的结果表明供体：

　　1) 无可传播性病原体或疾病感染的临床证据;

　　2) 无因异种移植而产生的传染性疾病的风险。

　　b ) 可传播性病原体检测结果为阴性或无反应性。

　　A.2 . 4 供体资质评价完成后需要跟随 HCT/PS的记录及记录保存

　　A.2 . 4 . 1 一旦供体资质确定完成后，下列记录应伴随 HCT/Ps制备的整个过程：

　　a) HCT/ Ps 的外包装上应有一个唯一标识编码，这个编码应能体现 HCT/ Ps 供体的信息，而且贯穿 HCT/ Ps 的所有记录，但这个编码不包括个人姓名、身份证号码等私人信息;

　　b ) 根据供体筛查或检测结果作出的一份供体合格与否的证明性文件;

　　c) 说明供体资质确定依据的一份总结报告。

　　A.2 . 4 . 2 总结报告的内容要求：总结报告应包括下列内容：

　　GB/T 36988—2018

　　a) 传染性疾病检测实验室的相关说明：

　　1) 实验室应具有相应的资质，并应附资质证明;

　　2) 检测程序应符合相关规定。

　　b ) 将所检测的所有传染性疾病列表并说明检测结果;

　　c) 确定供体资质合格与否的单位的名称及地址。

　　A.2 . 4 . 3 在伴随记录中应删除有关个人的相关信息，包括供者姓名或其他可能辨认出供者的私人信息。

　　A.2 . 4 . 4 记录保存

　　A.2 . 4 . 4 . 1 应该保存下列记录：

　　a) 所有检测的可传播性病原体的结果及结果说明，以及检测实验室的名称及地址;

　　b ) 所有传染性疾病供体筛查的结果及结果说明;

　　c) 供体资质确定合格的证明，包括做出这一判定的负责人姓名及其日期。

　　A.2 . 4 . 4 . 2 所有记录应准确，所有与供体追溯相关的信息以中文为主书写。

　　A.2 . 4 . 4 . 3 记录应按要求保存，以便于追溯及备查。

　　A.2 . 4 . 4 . 4 记录应在 HCT/ Ps 用于临床后开始应至少保存 10 年，或如果使用时间尚不能确定，则在HCT/Ps发运、使用或过期时开始至少保存 10 年，以最近的时间开始计算。

　　A.2 . 5 供体资质确定前的隔离

　　A.2 . 5 . 1 在供体资质确定合格前，HCT/Ps应隔离保存。

　　A.2 . 5 . 2 处于隔离期保存的 HCT/ Ps 应有明确的标识，并且应与可以放行或发放的 HCT/ Ps 明确区分。

　　如果在供体资质确定完成前要运输处于隔离期的 HCT/Ps,则在运输过程中应将 HCT/ Ps 隔离，而且下列记录应伴随 HCT/ Ps:

　　a) 供体唯一标识编码;

　　b ) 供体资质确定还未完成的说明;

　　c) 除特殊情况(见 A. 2 . 8)外，应说明此隔离的 HCT/Ps在供体资质确定完成前不能用于植入、移植等。

　　A.2 . 6 供体筛查要求

　　A.2 . 6 . 1 除供体资质确定豁免特例(见 A. 2 . 8)之外，所有供体均应进行筛查，主要是通过审核供体的医疗记录分析下列可能存在的风险：

　　a) 传染性疾病的风险因子或临床症状，包括：

　　1) 人免疫缺陷病毒(HIV) ;

　　2) 乙型肝炎病毒(HBV) ;

　　3) 丙型肝炎病毒(HCV) ;

　　4) 人可传播性海绵状脑炎病毒，如克-雅氏病;

　　5) 梅毒螺旋体。

　　b ) 与异种移植相关的传染性疾病的风险性。

　　A.2 . 6 . 2 对于活的富含白细胞的细胞或组织供体，除按照 A. 2 . 6 . 1 项进行筛查外，还应审核供体的医疗记录，筛查与细胞相关的可传播性病原体或疾病，包括人 T-淋巴细胞白血病病毒。

　　A.2 . 6 . 3 具有下列特征之一者视为不合格供体：

　　a) 存在 A. 2 . 6 . 1 及 A. 2 . 6 . 2 所述的可传播性病原体或疾病的;

　　b ) 存在与异种移植相关的任何传染性疾病的。

　　GB/T 36988—2018

　　A.2 . 6 . 4 对于活体供体在 6 个月前进行过全面筛查后，当其再次作为供体时，可采取简化筛查程序。采用简化程序筛查时，应确认并记录其与前一次捐献时医疗记录的任何变化，包括其社会行为的改变，而这些改变有可能使得此次供体资质不合格。

　　A.2 . 7 供体检测要求

　　A.2 . 7 . 1 供体检测的总的要求

　　A.2 . 7 . 1 . 1 为尽可能地降低传染性疾病的危险性，除 A. 2 . 8 项外，检测试验室应对供体样本按照 A. 2 . 7 . 2的要求对可传播性病原体进行检测。 如果供体年龄小于 1 个月，则应检测其母亲样本。

　　A.2 . 7 . 1 . 2 应在获取供体细胞或组织时对供体样本进行检测。 如果在获取细胞或组织时不可能取样进行检测，则应在获取前或获取后 7 天内采集样本进行检测。 如果供者仅提供外周血干细胞/祖细胞，在获取细胞前采集样本检测的时间最多不得超过 30 天 。

　　A.2 . 7 . 1 . 3 检测实验室应使用国家食品药品监督管理部门签发批准的、明确用于血源筛查的试剂，并且应按照试剂生产企业的说明书进行操作。 一旦国家批准了新的病原体的筛查试剂或针对尸体检测的试剂，则检测实验室应使用这些批准的试剂。 检测试验室应具有相应检测能力的资质。

　　A.2 . 7 . 1 . 4 下列供体应视为不合格供体：

　　a) 按照 A. 2 . 7 . 2 项检测，供体样本的病原体检测结果为阳性反应的。 但在梅毒检测时采用非-梅毒螺旋体筛查试验为阳性而特异性梅毒确证试验检测为阴性除外;

　　b ) 供体血浆稀释程度足以影响可传播性病原体检测结果的应视为可疑。 除非能够证明 1) 供体样本采集是在大量输液或输注前进行，且在获取细胞或组织前最多 7 天，或 2) 可以用数学模型评价在供体样本采集前 48 h 内输注液体体积对传染性疾病检测结果的影响，并且可以说明血浆稀释对检测结果不会产生影响;

　　c) 下列情况可认为血浆稀释足以对可传播疾病的检测结果产生影响：

　　1) 年龄大于 12 岁，已知失血或怀疑失血而要输液或输注;

　　2) 在死亡或样本采集前 48 h 内输注 2 000 mL 以上的血(如全血、红细胞血)或胶体液;

　　3) 在死亡或样本采集前 1 h 内输注 2 000 mL 以上的晶体液;

　　4) 年龄小于 12 岁，无论失血与否;

　　5) 在死亡或样本采集前 48 h 内输液或输注了任何量的血液(如全血、红细胞血)或胶体;

　　6) 在死亡或样本采集前 1 h 内输注了任何量的晶体液。

　　A.2 . 7 . 2 对不同细胞或组织类型的检测要求

　　A.2 . 7 . 2 . 1 为尽可能地降低传染性疾病的危险性，除 A. 2 . 8 项外，应对所有的细胞或组织供体的样本进行下列可传播性病原体的检测：

　　a) 人免疫缺陷病毒 Ⅰ 型(HIV-Ⅰ ) ;

　　b ) 人免疫缺陷病毒 Ⅱ 型(HIV-Ⅱ ) ;

　　c) 乙型肝炎病毒(HBV) ;

　　d) 丙型肝炎病毒(HCV) ;

　　e) 梅毒螺旋体。

　　A.2 . 7 . 2 . 2 为降低可传播性病原体的风险，对于活的富含白细胞的细胞或组织供体样本，除进行 A. 2 . 7 . 2 . 1规定的项目检测外，还应检测：

　　a) 与细胞-相关的可传播性病原体，包括：

　　1) 人 T-淋巴细胞白血病病毒 Ⅰ 型(HTLV-Ⅰ ) ;

　　2) 人 T-淋巴细胞白血病病毒 Ⅱ 型(HTLV-Ⅱ ) 。

　　GB/T 36988—2018

　　b ) 人巨细胞病毒(HCMV),并且应建立放行 HCMV 阳性的 HCT/ Ps 的标准操作细则。

　　A.2 . 7 . 2 . 3 对于硬脑膜供体，应对可传播性海绵状脑炎病毒进行充分评价。

　　A.2 . 7 . 2 . 4 由于人类对病原体的认识在不断更新，而且新的病原体在不断出现，一旦有充分的数据证明某种病原体可通过 HCT/Ps传播并严重危害人类健康，则应增加这种新型可传播性病原体的检测。 病毒的检测方法应采用更敏感的检测方法。

　　A.2 . 8 供体资质确定豁免特例和标示要求

　　A.2 . 8 . 1 对于自体使用的细胞或组织可以不进行供体资质确定，但是应在 HCT/ Ps 上明确标注“自体使用”的字样。 为保证操作人员及环境以及避免对其他样品的交叉污染，宜对自体供体进行相应的病原体筛查。

　　A.2 . 8 . 2 如果未按照 A. 2 . 6 及 A. 2 . 7 对自体供体进行筛查及检测，则应在产品上标注“未进行传染性物质评估”及“传染性疾病风险警告”。

　　A.2 . 8 . 3 如果对自体供体进行了筛查及检测，而且结果表明 自体供体存在相关的传染性疾病和/或临床证据显示有传染性疾病的风险，则应标示出有阳性反应的病原体或疾病名称。

　　GB/T 36988—2018

　　参 考 文 献

　　[1] YY/T 0606 . 17 组织工程医疗产品 第 17 部分：外源因子评价指南

　　[2] YY/T 0606 . 12 组织工程医疗产品 第 12 部分：细胞、组