GB/T 41672-2022 外科植入物 骨诱导磷酸钙生物陶瓷

　　ICS 1 1 . 040 . 40 CCS C 35

　　中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准

　　GB/T 41672—2022

　　外科植入物 骨诱导磷酸钙生物陶瓷Implantsforsurgery—osteoinductivecalcium phosphatebioceramics

　　2022-07-1 1 发布 2023-08-01 实施

　　国家市场监督管理总局国家标准化管理委员会

　　

　　发

　　

　　布

　　GB/T 41672—2022

　　目 次

　　前言 Ⅲ

　　引言 Ⅳ

　　1 范围 1

　　2 规范性引用文件 1

　　3 术语和定义 1

　　4 技术要求 2

　　5 试验方法 4

　　附录 A(资料性) 骨诱导磷酸钙生物陶瓷的宏孔和连通孔结构 7

　　参考文献 8

　　Ⅰ

　　GB/T 41672—2022

　　前 言

　　本文件按照 GB/T 1 . 1—2020《标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。

　　请注意本文件的某些内容可能涉及专利。 本文件的发布机构不承担识别专利的责任。

　　本文件由国家药品监督管理局提出。

　　本文件由全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会(SAC/TC 110)归口 。

　　本文件起草单位：四川大学、四川医疗器械生物材料和制品检验中心有限公司、天津市医疗器械质量监督检验中心、四川拜阿蒙生物活性材料有限责任公司。

　　本文件主要起草人：朱向东、李向锋、袁瞰、梁洁、邓翔、张凯、张兴栋、陈和仲、张丽、邹文、李雪峰、马春宝、李立宾。

　　Ⅲ

　　GB/T 41672—2022

　　Ⅳ

　　引

　　

　　言

　　组织诱导性生物材料是我国科学家提出的原创新学说，作为首个中国定义被列入《二十一世纪世界生物材料定义》，其核心是无生命的生物材料通过 自身优化设计，而不是外加活体细胞和/或生长因子，可诱导有生命的组织或器官形成。 生物材料骨诱导理论是支撑组织诱导性生物材料体系形成的核心和基石，我国科学家于国际上率先开发出新一代可诱导骨形成的人工合成材料，即骨诱导磷酸钙生物陶瓷。 大量不同种属动物的体内实验结果，以及临床应用的长期随访结果都确证了骨诱导磷酸钙生物陶瓷产品的安全和有效。

　　骨诱导磷酸钙生物陶瓷，特指具有骨诱导性的磷酸钙生物陶瓷，即不需要外加活体细胞和/或生长因子，可直接通过与机体的相互作用，募集并诱导间充质干细胞向成骨细胞分化，进而诱导新骨形成的一类新型生物活性陶瓷。

　　GB/T 41672—2022

　　外科植入物 骨诱导磷酸钙生物陶瓷

　　1 范围

　　本文件规定了骨诱导磷酸钙生物陶瓷的技术要求和试验方法。

　　本文件适用于外科植入用骨诱导磷酸钙生物陶瓷。

　　2 规范性引用文件

　　下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。 其中，注 日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

　　GB/T 1480 金属粉末 干筛分法测定粒度

　　GB/T 9724 化学试剂 pH 值测定通则

　　GB/T 16886(所有部分) 医疗器械生物学评价

　　GB/T 19077 粒度分析 激光衍射法

　　GB/T 21650 . 1 压汞法和气体吸附法测定固体材料孔径分布和孔隙度 第 1 部分：压汞法GB/T 23101 . 3 外科植入物 羟基磷灰石 第 3 部分：结晶度和相纯度的化学分析和表征 YY/T 1447 外科植入物 植入材料磷灰石形成能力的体外评估

　　中华人民共和国药典(四部 2020 年版)

　　ISO 13383-1 : 2016 精细陶瓷(高级陶瓷、高级工业陶瓷) 微观结构特性 第 1 部分：粒度和粒度

　　分布的测定[Fine ceramics (advanced ceramics , advanced technical ceramics)—Microstructural char- acterization—Part 1 : Determination of grain size and size distribution]

　　3 术语和定义

　　下列术语和定义适用于本文件。

　　3.1

　　骨诱导 osteoinductivity

　　可向多种组织细胞分化的间充质细胞被诱导分化为成骨细胞或成软骨细胞，最后形成骨组织的现象。

　　注：材料是否具有骨诱导性通常通过其植入动物非骨部位(皮下或肌内)是否有新骨组织形成来判断。

　　3.2

　　骨传导 osteoconductivity

　　骨组织从植入体-骨界面沿植入体表面或其内部孔隙、通道或管道攀附延生的现象。

　　注：骨传导描述了生物医学材料在骨环境中引起的一种积极的、长期的宿主反应，有利于加速骨缺损的愈合，促进植入体和原骨间的结合。

　　3.3

　　生物陶瓷 bioceramics

　　用来达到特定的生物或生理功能的、可用于制造体内修复器件和人工器官的陶瓷材料。

　　1

　　GB/T 41672—2022

　　3.4

　　磷酸钙生物陶瓷 calcium phosphatebioceramics

　　由磷酸钙盐构成的、具有骨传导性的一类生物活性陶瓷。

　　注：通常指羟基磷灰石(HA) 陶瓷、β-磷酸三钙(β-TCP) 陶瓷或者二者的复合物。

　　3.5

　　骨诱导磷酸钙生物陶瓷 osteoinductivecalcium phosphatebioceramics

　　由磷酸钙盐构成的、同时具有骨传导性和骨诱导性的一类生物活性陶瓷。

　　注：通常指羟基磷灰石(HA)与 β-磷酸三钙(β-TCP)(HA/β-TCP)构成的多孔复相陶瓷，以及其他可诱导新骨形成的单相或复相磷酸钙盐陶瓷。

　　3.6

　　宏孔 macropore

　　陶瓷块体内部或颗粒堆积形成的孔径不小于 100 μm 的孔。

　　注：附录 A给出了骨诱导磷酸钙生物陶瓷宏孔结构的示意图(见图 A. 1)及扫描电镜(SEM)照片(见图 A. 2) 。

　　3.7

　　连通孔 interconnectedpore

　　与一个或多个宏孔相连通、孔径为 10 μm~150 μm 的孔。

　　注：附录 A给出了骨诱导磷酸钙生物陶瓷连通孔结构的示意图(见图 A. 1)及 SEM 照片(见图 A. 2) 。

　　3.8

　　微孔 micropore

　　陶瓷骨架上孔径小于 10 μm 的孔。

　　3.9

　　总孔隙率 totalporosity

　　孔隙总量占陶瓷块体或颗粒体积的比例。

　　3 . 10

　　微孔隙率 microporosity

　　孔径小于 10 μm 的孔隙总量占陶瓷骨架体积的比例。

　　4 技术要求

　　4 . 1 外观及尺寸

　　4 . 1 . 1 外观

　　陶瓷为白色(经辐照灭菌后呈微黄色或浅棕色)，无肉眼可见杂色物。 块状型产品的表面应无明显的缺损和裂纹。

　　4 . 1 . 2 形状尺寸

　　应标明骨诱导磷酸钙生物陶瓷的物理形状，如颗粒或块状。 产品尺寸规格应按照下列方式确定：

　　— 块体产品，对于块状定型产品，公差为 ±1.0 mm。

　　— 颗粒产品，应标明颗粒最小和最大尺寸。

　　4 . 2 理化性能

　　4 . 2 . 1 钙磷原子比(ca/P) Ca/P应为 1.50~1.67。

　　2

　　GB/T 41672—2022

　　4 . 2 . 2 相成分及相含量

　　由 HA 和 β-TCP 的两相或单相组成，其他杂相允许的最大含量为 5.0%。

　　4 . 2 . 3 孔结构

　　4 . 2 . 3 . 1 总孔隙率

　　应不小于 50%。

　　4 . 2 . 3 . 2 宏孔孔径

　　应为 100 μm~800 μm。

　　4 . 2 . 3 . 3 连通孔径

　　应为 10 μm~150 μm。

　　4 . 2 . 3 . 4 微孔隙率

　　应不小于 10%。

　　4 . 2 . 4 平均晶粒尺寸

　　应不大于 2.0 μm。

　　4.2.5 PH值

　　pH 值变化不应超过初始值的 0 . 3 。

　　4 . 2 . 6 微量元素含量

　　重金属杂质元素的极限含量见表 1 。

　　表 1 重金属杂质元素的极限含量

　　元素

　　最大含量/(mg/kg)

　　砷 (As)

　　3

　　镉 (Cd)

　　5

　　汞 (Hg)

　　5

　　铅 (Pb)

　　30

　　重金属总量(以 Pb计)

　　50

　　对已确定的所有未以铅计的金属或氧化物，当其含量不小于 1 000 mg/kg 时，应在材料描述中予以注明。

　　4 . 3 类骨磷灰石形成能力评价

　　材料浸泡于模拟体液 3 d后，扫描电镜应观察到材料表面类骨磷灰石的形成。

　　4 . 4 生物相容性评价

　　应按照 GB/T 16886 . 1 的原则并结合产品特性进行生物相容性评价。

　　3

　　GB/T 41672—2022

　　4 . 5 骨诱导性评价

　　植入狗、猪、羊或猴等动物的非骨部位(皮下或肌内)3 个月后，组织切片上应观察到新骨组织的形成。

　　5 试验方法

　　5 . 1 外观及尺寸

　　5 . 1 . 1 外观

　　将试样放在白色瓷盘中，在自然光下或明亮处(照度 300 lx) 以正常或矫正视力观察。

　　5 . 1 . 2 形状尺寸

　　5 . 1 . 2 . 1 形状：目测 。

　　5 . 1 . 2 . 2 块状产品尺寸：用游标卡尺测定。 游标卡尺精度：0 . 02 mm。

　　5 . 1 . 2 . 3 颗粒产品尺寸：按照 GB/T 1480 的干筛分法(仲裁法)或 GB/T 19077 的激光衍射法确定颗粒尺寸，应标明筛选法的颗粒最小和最大尺寸或激光衍射法的参数 D10、D50、D90。

　　5 . 2 理化性能

　　5 . 2 . 1 钙磷原子比(ca/P)

　　按 GB/T 23101 . 3 的规定进行。

　　5 . 2 . 2 相成分及相含量

　　5 . 2 . 2 . 1 相成分：按照 GB/T 23101 . 3 的规定进行。

　　5 . 2 . 2 . 2 相含量：按照 GB/T 23101 . 3 的规定进行。

　　5 . 2 . 3 孔结构

　　5 . 2 . 3 . 1 总孔隙率

　　材料的孔隙率按照式(1)计算。

　　P ……………………( 1 )

　　式中：

　　P —孔隙率，% ;

　　dr —生物陶瓷的密度，单位为克每立方厘米(g/cm3 ) ;

　　dth —生物陶瓷的理论密度，单位为克每立方厘米(g/cm3 ) 。

　　计算 dr 时，选用最小体积 2 cm3 的长方体骨替代物，测定其尺寸和质量。 测定质量的天平精确度为 0 . 02 g,测量尺寸的游标卡尺精确度至少为 0 . 02 mm。陶瓷的体积根据测量尺寸结果计算而来。 计算公式见式(2) 。

　　d ……………………( 2 )

　　式中：

　　m — 陶瓷的质量，单位为克(g) ;

　　4

　　GB/T 41672—2022

　　V — 陶瓷的体积，单位为立方厘米(cm3 ) 。

　　计算 dth的公式见式(3) 。

　　MFHA MFβ-TCP

　　dHA · dβ-TCP ·

　　dth = MFHA MF-TCP dHA + MFHA MF-TCP dβ-TCP

　　dHA + dHA +

　　……………………( 3 )

　　式中：

　　MFHA — HA 的含量(质量分数)，% ;

　　MFβ-TCP —β-TCP 的含量(质量分数)，% ;

　　dHA —致密 HA 的理论密度，取值 3 . 15 g/m3 。

　　dβ-TCP —致密 β-TCP 的理论密度，取值 3 . 07 g/m3 。

　　如颗粒由块状粉碎制成，颗粒的孔隙率应在块状粉碎之前用上述方法检测。

　　如颗粒不由块状粉碎制成，颗粒的孔隙率应采用 GB/T 21650 . 1 中压汞法检测。

　　5 . 2 . 3 . 2 宏孔孔径

　　按照 GB/T 21650 . 1 中压汞法测定(仲裁法)，或采用 ISO 13383-1 : 2016 描述的用于宏孔的方法，即在材料某一截面的扫描电镜照片中测量孔的直径。 当孔相互接触时，应画一虚构孔边界再测量其尺寸。

　　5 . 2 . 3 . 3 连通孔径

　　按照 GB/T 21650 . 1 中压汞法测定(仲裁法)，或使用其他公认的测试方法，如扫描电镜(SEM)等，但其相应的连通孔径范围应根据相应方法的特点进行确认。

　　5 . 2 . 3 . 4 微孔隙率

　　用切割机将试样任意切出一个薄的切片，将切片放在去离子水中超声清洗干净、烘干，待测量。

　　确定微孔径时，应采用 ISO 13383-1 : 2016 描述的仅用于微孔的方法之一，即用扫描电镜或光学显微镜观察切片，在放大倍数为 30 倍 ~50 倍时，调节图像清晰后选定一个大于 100 μm 的宏孔壁，再将此视野放大至 3 000 倍 ~10 000 倍，分别观察和测量此孔壁上小于 10 μm 的微孔的尺寸和分布情况，选定视场并调节图像清晰后进行拍摄。 在同一切片上重新调换一个视场，用同样的方法再次拍摄。

　　按照 GB/T 21650 . 1 中压汞法测定微孔隙率。

　　5 . 2 . 4 平均晶粒尺寸

　　按 ISO 13383-1 : 2016 的规定进行。

　　5.2.5 PH值

　　将 3 份陶瓷试样放置于(37±1) ℃和 pH=7 . 3±0 . 1 的三羟甲基氨基甲烷(TRIS) 缓冲液中，载于转速 200 r/min 的摇床，时间分别为 24 h、48 h 和 72 h。在浸泡 0 h、24 h、48 h 和 72 h后，按照GB/T 9724测量 pH 值 。

　　5 . 2 . 6 微量元素含量

　　5 . 2 . 6 . 1 砷

　　按《中华人民共和国药典》(四部 2020 年版)中 0822 砷盐检查法进行。

　　5

　　GB/T 41672—2022

　　5 . 2 . 6 . 2 镉、汞、铅

　　按 GB/T 23101 . 3 进行 。

　　5 . 2 . 6 . 3 重金属元素总量

　　按《中华人民共和国药典》(四部 2020 年版)中 0821 重金属检查法进行。

　　5 . 2 . 6 . 4 其他微量元素

　　其他微量元素的测定应按照 GB/T 23101 . 3 的规定进行。

　　5 . 3 类骨磷灰石形成能力评价

　　按 YY/T 1447 的规定进行。

　　5 . 4 生物相容性评价

　　按 GB/T 16886(所有部分)进行。

　　5 . 5 骨诱导性评价

　　按照 GB/T 16886 . 6 中推荐的肌肉植入实验方式，植入狗、猪、羊或猴等动物的非骨部位(皮下或肌内)3 个月后，以切片的苏木精-伊红染色(H&E)染色或特殊染色结果进行观察评价。

　　6

　　GB/T 41672—2022

　　附 录 A

　　(资料性)

　　骨诱导磷酸钙生物陶瓷的宏孔和连通孔结构

　　图 A. 1 给出了陶瓷内部的宏孔和连通孔示意图，图 A. 2 给出了陶瓷内部的宏孔和连通孔的扫描电镜(SEM)照片。

　　图 A.1 陶瓷内部的宏孔和连通孔示意图

　　图 A.2 陶瓷内部的宏孔和连通孔的扫描电镜(SEM)照片

　　7

　　GB/T 41672—2022

　　参 考 文 献

　　[1] GB 16383—2014 医疗卫生用品辐射灭菌消毒质量控制

　　[2] GB 23101 . 1—2008 外科植入物 羟基磷灰石 第 1 部分：羟基磷灰石陶瓷

　　[3] YY/T 0683—2008 外科植入物用 β-磷酸三钙

　　[4] YY/T 1558 . 3—2017 外科植入物 磷酸钙 羟基磷灰石和 β-磷酸三钙骨替代物

　　[5] 石力开.材料辞典[M] . 北京：化学工业出版社，2006 .

　　[6] ISO 13485 Medical devices—Quality management systems—Requirements for regulatory purposes

　　[7] ISO 23317 Implants for surgery—In vitro evaluation for apatite-forming ability of implant materials

　　[8] ASTM F1088-04a Standard specification for Beta—Tricalcium phosphate for surgical im- plantation

　　[9] ASTM F1185 : 2003 Standard specification for composition of hydroxylapatite for surgical implants

　　[10] ICDD cards 9-432 , 9-348 , 9-169 , 25-1137 , 37-1497 , 9-80 , 9-77 , 14-1475 , 5-586 X-ray diffrac- tion standards for hydroxyapatite, α-tri-calcium orthophosphate, β-tri-calcium orthophosphate, tetra-calcium phosphate, calcium oxide, monetite, brushite, aragonite, calcite.

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　　8

　　GB/T 41672—2022

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